Nueva orleans. Cuna del blues, el cajún, la cocina y el vudú. Es la siguiente parada en la búsqueda del Reverendo Jesse Custer por enfrentarse a Dios, y donde Custer espera redescubrir pistas sobre el paradero del Todopoderoso. Le acompaña Tulip, su novia pistolera, y Cassidy, el vampiro bebedor irlandés. Por supuesto, nada en este viaje de carretera saldrá como se había planeado. Cassidy le dice a Tulip que está enamorado de ella y Tulip le retira la palabra. Además, el cura vudú que ayuda a Jesse en su búsqueda de Dios odia a Cassidy. Hay también todo un culto de depravados adoradores de la sangre dispuestos a matarlos a todos. Entonces se produce el extraño retorno del hombre llamado Caraculo...